Будучи любителем, он трижды подряд выиграл национальный чемпионат США в полусреднем весе, а также представлял США на Олимпийских играх в Лондоне 2012 года, где в четвертьфинале проиграл российскому боксёру Андрею Замковому. В 2015 году некоторые спортивные издания присвоили Спенсу статус «Самого перспективного боксёра».

Впервые чемпионом мира в профессионалах стал в 2017 году, досрочно побив в Великобритании местного боксёра Келла Брука.

Впоследствии объединил пояса, поочерёдно победив Шона Портера, Данни Гарсию и Йордениса Угаса.

В 2019 году попал в серьёзную аварию – вылетел из авто своего “Феррари”, получив множество повреждений.

30 июля 2023 года в поединке за звание абсолютного чемпиона мира в полусреднем весе [до 66,7 кг] досрочно уступил Теренсу Кроуфорду, потерпев первое поражение в карьере.