Принимал участие в Олимпиаде-2008 в категории до 91 кг. Во втором туре проиграл итальянцу Клементе Руссо.
После поражения на Олимпиаде спустился в полутяжёлый вес и выиграл в 2008 году чемпионат Европы в Ливерпуле.
В 2009 году снова перешёл в тяжёлый вес [до 91 кг], на чемпионате мира в Милане взял бронзовую медаль, уступив россиянину Егору Мехонцеву.
В 2011 году в Баку завоевал золото чемпионата мира.
В 2012 году выиграл Олимпиаду в Лондоне, победив Артура Бетербиева, Тервела Пулева и Клементе Руссо.
В 2013 году участвовал в полупрофессиональной лиге WSB, выиграв все шесть своих поединков. Среди прочих, был побеждён британец Джо Джойс.
Чемпионом мира в профессионалах впервые стал в 2016 году, отобрав титул у поляка Кшиштофа Гловацки.
В 2017-2018 годах принял участие в турнире World Boxing Super Series – Всемирная боксёрская суперсерия. Вначале победил немца Хука, затем латыша Бриедиса, а в финале в Москве перебоксировал Мурата Гассиева. Таким образом, Усик собрал все четыре чемпионских титула, став абсолютным чемпионом мира в тяжёлом весе [до 90,7 кг].
Защитил пояса, нокаутировав британца Тони Белью, после чего перешёл в супертяжёлый дивизион.
Начал в супертяжах с двух побед над Чеззом Уизерспуном и Дереком Чисорой.
В 2021 году получил право на поединок с обладателем сразу трёх чемпионских титулов в супертяжах британцем Энтони Джошуа. Усик победил Джошуа единогласным решением судей в Лондоне, а в следующем году одолел британца в реванше в Саудовской Аравии – на этот раз раздельным решением.
В августе 2023 года на польском стадионе в городе Вроцлав досрочно победил Даниэля Дюбуа. Бой выдался весьма спорным, поскольку Дюбуа в пятом раунде нанёс Усику удар в пограничную зону (чуть ниже пояса), после которого Александр взял трёхминутную паузу. Рефери посчитал удар Даниэля запрещённым и дал полностью восстановиться Усику, который впоследствии нокаутировал Дюбуа в девятом раунде.
18 мая 2024 года состоялся первый за 25 лет поединок за звание абсолютного чемпиона мира в супертяжёлом весе между Усиком и Тайсоном Фьюри. В зрелищном и конкурентном бою Усик победил раздельным решением судей, отправив Фьюри в нокдаун в 9-ом раунде.
21 декабря 2024-го в незамедлительном реванше вновь победил Фьюри, на этот раз единогласным решением судей.