В 2017 году дебютировал в UFC.

Одержал четыре победы подряд над не самой сильной оппозицией, при этом из-за своего яркого стиля превратился в одну из звёзд UFC.

В 2020 году потерпел первое поражение в карьере – в первом раунде уступил Марлону Вере. Стоит отметить, что в том поединке Шон получил травму (подвернул голеностоп).

Затем снова вышел на победную серию, одержав три досрочные победы.

В октябре 2022 года на турнире в Абу-Даби в очень насыщенном и конкурентном поединке победил россиянина Петра Яна. На момент боя Ян занимал первую строчку рейтинга легчайшего веса UFC, в то время как О’Мэлли не входил даже в топ-10.

В августе 2023 года в главном событии турнира UFC 292 в Бостоне техническим нокаутом победил Алджамейна Стерлинга, завоевав чемпионский пояс UFC в легчайшем весе [до 61,2 кг].

В марте 2024-го провёл первую защиту титула, в реванше разгромным судейским решением победив Марлона Веру.